Afwijkingen in het plasma lipiden spectrum, zoals een verhoging van gehalte van het LDL-cholesterol en verlaging van het gehalte van HDL-cholesterol, zijn krachtige voorspellers voor het optreden van hart- en vaatziekten. Bij personen met type 2 diabetes mellitus is de kans op hart- en vaatziekten sterk toegenomen.

Geschat wordt dat 70-80% van hen zal overlijden aan de gevolgen hiervan: coronaire hartziekte, CVA, perifeer vaatlijden. Een aantal risico factoren voor hart- en vaatziekten zijn geïdentificeerd, zoals ontregeling van de koolhydraatstofwisseling, hypertensie, roken, overgewicht, hypertriglyceridemie, hypercholesterolemie, verlaagd serum HDL-cholesterol gehalte, en het bestaan van nefropathie. Mensen met type 2 diabetes hebben meestal een normaal of gering verhoogd LDL-cholesterol gehalte. Deze combinatie van risicofactoren wordt beschouwd te behoren tot het zogenaamde insuline resistentie syndroom (tabel 1).

Tabel 1. De uitingen van het insuline resistentie syndroom

• Glucose intolerantie
• Hyperinsulinemie
• Verhoogd triglyceriden gehalte
• Verlaagd HDL cholesterol
• Meer 'small, dense' LDL
• Hypertensie
• Abdominale vetverdeling
• Verhoogd urinezuur
• Lichamelijke inactiviteit

LDL, HDL: lage dichtheid ('low density'), hoge dichtheid ('high density') lipoproteïnen

Stoornissen in het lipiden patroon
Bij personen met type 2 diabetes kan een aantal specifieke stoornissen in het vetspectrum worden onderscheiden:

1. VLDL partikels
er is een toename van de secretie van VLDL partikels (VLDL = 'very low density' lipoproteïnen) door de lever, hetgeen tot uiting komt in een verhoogd serum triglyceriden gehalte. Hierbij spelen zowel een toegenomen flux van vrije vetzuren naar de lever een rol, doordat de lipolyse onvoldoende wordt onderdrukt als uiting van insuline resistentie. Daarnaast zijn de verhoogde bloedglucose spiegels van belang, waardoor de lever meer VLDL partikels gaat aanmaken. Daarnaast is -met name bij slechte diabetes regulatie- de activiteit van de belangrijke enzymen lipoproteïne lipase, dat zich aan de vaatwand bevindt, en lever lipase verminderd, waardoor de verwijdering van VLDL deeltjes is vertraagd. Door glycering (versuikering) van VLDL als gevolg van de verhoogde bloedglucose spiegels wordt eveneens de afbraak van deze deeltjes vertraagd.
Ook is de biochemische samenstelling van VLDL veranderd, waardoor het deeltje sterker atherogeen werkt.
Recent onderzoek heeft aangetoond dat met name het na een maaltijd verhoogd zijn van het triglyceriden gehalte sterk geassocieerd is met het ontstaan van hart- en vaatziekten, in mensen met en zonder diabetes. De vertraagde verwijdering van atherogene triglyceriden-rijke deeltjes uit het bloed is hierbij waarschijnlijk het verklarende mechanisme.

2. HDL
Bij mensen met type 2 diabetes is het HDL-cholesterol (HDL = 'high- density' lipoproteïnen) gehalte vaak verlaagd. Er bestaat een duidelijke omgekeerde relatie tussen HDL en triglyceriden: een hoger triglyceriden gehalte gaat steeds gepaard met een verlaagd HDL-cholesterol gehalte. Daarnaast wordt een lager HDL-cholesterol gehalte gevonden bij overgewicht, en juist mensen met type 2 diabetes hebben vaker overgewicht. Tevens zijn er aanwijzingen dat er een toegenomen afbraak is van het HDL partikel.

3. LDL
De meeste studies rapporteren een slechts geringe verhoging van het LDL-cholesterol (LDL = 'low density' lipoproteïnen), terwijl deze stijging veel duidelijker is wanneer de diabetes regulatie slecht is. Daarnaast is bij mensen met diabetes de concentratie van het afbraakproduct van LDL, het IDL partikel (IDL = 'intermediate density' lipoproteïnen), vaak verhoogd, en het is bekend dat dit partikel minstens even sterk atherogeen is als het LDL partikel. Als gevolg van de verhoging van deze beide partikels, en het verhoogde VLDL gehalte, is bij mensen met type 2 diabetes het gehalte van het eiwit apoB veel duidelijker verhoogd, en geeft het serum gehalte van dit eiwit waarschijnlijk een veel betere inschatting van het risico op atherosclerose dan het totale cholesterol of LDL-cholesterol gehalte.
Er zijn daarnaast veel belangrijker veranderingen in de samenstelling van het LDL-cholesterol deeltje, waardoor het sterker atherogeen wordt. Er zijn twee patronen van LDL-deeltjes: bij type A bestaat het LDL uit deeltjes met een relatief grote diameter, terwijl bij het type B patroon kleinere en dichtere deeltjes worden gevonden ('small, dense' LDL). Deze kleine dichte deeltjes zijn veel sterker atherogeen, en dit patroon wordt veel vaker bij mensen met type 2 diabetes gevonden. Deze afwijking komt veelvuldig voor tezamen met insuline resistentie, verhoging van het triglyceriden gehalte, verlaagde spiegels van HDL, en hoge bloeddruk, kortom het insuline resistentie syndroom. Verbetering van de diabetes regulatie kan deze toename van kleine LDL-deeltjes verminderen, maar de LDL spiegels blijven toch verhoogd in vergelijking met gezonde personen zonder diabetes.

4. Lipoproteïne(a)
De concentratie van Lp(a) in het serum blijkt een onafhankelijke indicator voor het risico op hart- en vaatziekten. Lp(a) lijkt erg op het LDL-deeltje, maar bezit een extra eiwit, het apoproteïne(a). De hoogte van de Lp(a) spiegel is sterk erfelijk bepaald. Met speciale kleuringstechnieken kan men het deeltje aantonen in door atherosclerose aangetaste slagaders.
In een aantal studies, waarin mensen gedurende een aantal jaren zijn vervolgd, is een duidelijk verband aangetoond tussen de hoogte van de serum Lp(a) spiegel en het ontstaan van coronaire hartziekten. Niet alle studies wezen echter in deze zelfde richting.
Over de veranderingen van het serum Lp(a) gehalte bij mensen met type 2 diabetes zijn de boeken nog niet gesloten. Onze Nederlandse studies tonen duidelijk een verhoging van het serum Lp(a) gehalte aan, in overeenstemming met de resultaten van anderen. Studies uitgevoerd in de V.S. spreken dit echter tegen. Lp(a) is geassocieerd met een verhoogd voorkomen van hart- en vaatziekten, maar het zou ook zo kunnen zijn dat Lp(a), als een acuut fase eiwit, pas duidelijk stijgt wanneer er sprake is van aanzienlijke vaatafwijkingen ten gevolge van atherosclerose. In dat geval is het gehalte van Lp(a) een goede marker voor het bestaan van (nog niet ontdekte) hart- en vaatziekten. De hoogte van de Lp(a) spiegel houdt geen verband met de mate van diabetes regulatie. Sterke verbetering van de diabetes regulatie met behulp van insuline therapie heeft evenmin een effect.

Biochemische veranderingen van vetdeeltjes: glycering en oxidatie
Naast de absolute veranderingen in het cholesterol en triglyceriden gehalte van plasma en de diverse vetdeeltjes, kunnen deze partikels ten gevolge van de diabetes verdere veranderingen ondergaan; we kunnen hierbij onderscheiden:
a. oxidatie, veranderingen door zuurstof of zuurstof-radicaal afhankelijke processen ('roest')
b. glycering, een verandering onder invloed van de verhoogde bloedglucose spiegels, waarbij er 'versuikering' van bestanddelen van de vetpartikels ontstaat
Lipid peroxiden worden gevormd door interactie met vrije radicalen, en men neemt aan dat zij een belangrijke rol spelen bij het ontstaan van atherosclerose. Met name de onverzadigde vetzuren in het LDL partikel zijn gevoelig voor oxidatieve verandering. Geoxideerd LDL wordt niet uit het plasma geklaard via de normale receptoren op de levercellen, maar wordt opgenomen via zogenaamde scavenger receptoren in de vaatwand. Verdere oxidatieve verandering vindt plaats in de vaatwand, waar geoxideerd LDL het atherosclerose proces kan versterken doordat het de vorming van schuimcellen stimuleert, monocyten uit het bloed kan aantrekken (chemotaxis), en mogelijk ook rechtstreeks endotheelcellen en gladde spiercellen van de vaatwand kan beschadigen. Daarnaast leidt oxidatie van LDL ertoe dat het deeltje immunogeen wordt: antilichamen tegen geoxideerd LDL zijn aangetoond in het serum van mensen met diabetes en coronairlijden.
Het is nog niet duidelijk of dergelijke veranderingen van het LDL een rol spelen bij de versnelde atherosclerose, die kan worden gezien bij mensen met type 2 diabetes. Hogere gehalten van de stof malondialdehyde, een marker voor lipid oxidatie, zijn aangetoond bij mensen met type 2 diabetes, maar deze gehalten zijn met name verhoogd bij diabetes patienten met hart- en vaatziekten. Sommige onderzoekers vinden echter alleen aanwijzingen voor toegenomen oxidatie bij diabetes patiënten, die slecht waren ingesteld. Met name het kleine en dichte LDL partikel zou sneller geoxideerd kunnen worden. In een studie bij personen met type 2 diabetes met en zonder hart- en vaatziekten konden wij met diverse methoden om oxidatie te onderzoeken echter geen verschillen vinden in vergelijking met niet-diabetes patiënten.

Glycering van bestanddelen van lipoproteïnen vindt plaats onder invloed van de verhoogde bloedsuiker spiegels bij diabetes. Glycering van het VLDL deeltje, mogelijk van het belangrijke bestanddeel apoC II leidt ertoe dat het deeltje langzamer wordt afgebroken, en is waarschijnlijk mede verantwoordelijk voor de verhoging ervan, en de hogere triglyceriden spiegel van het plasma.
Glycering van het apoB eiwit in LDL partikels lijkt te interfereren met de normale afbraak van LDL via opname in de lever, en LDL wordt daardoor waarschijnlijk sneller en gemakkelijker opgenomen door de zogenaamde 'scavenger' receptoren in de vaatwand, vervolgens leidend tot opname in vaatwandcellen, en versterking van de vorming van schuimcellen en daardoor het proces van atherosclerose. Glycering van het apoA1 eiwit, een bestanddeel van HDL, leidt ertoe dat het HDL slechter kan hechten aan de vaatwand, en de opname van cholesterol uit de vaatwand door het HDL verminderd is. Tevens versnelt het de afbraak van het HDL partikel.

In recentere studies is de aandacht uitgegaan naar de vorming van de zogenaamde advanced glycation endproducts (AGEs). Dit zijn irreversibele glyceringsproducten, die ontstaan door een biochemische interactie tussen glucose en de vrije aminogroepen van eiwitten, met name van het aminozuur lysine. Zowel op de vet als de eiwit bestanddelen van vetpartikels, zoals het apoB eiwit in LDL, kunnen deze AGEs gevormd worden. Bij de diverse stappen die leiden tot de vorming van AGEs komen zuurstof radicalen vrij, die op hun beurt verder oxidative schade in gang kunnen zetten. Daarnaast worden door AGE- vorming veranderde vetdeeltjes gemakkelijker via macrofaag receptoren geklaard dan via de normale receptor, en zijn hierdoor sterker atherogeen.

Diabetische nefropathie
Het ontstaan van microalbuminurie bij personen met type 2 diabetes is geassocieerd met een verhoogd voorkomen van diabetische complicaties, zoals hypertensie, cerebrovasculair en perifeer vaatlijden, polyneuropathie en retinopathie, en sterfte door hart- en vaatziekten. Vaak wordt gerapporteerd dat het stijgen van de eiwit uitscheiding in de urine gepaard gaat met stijgen van de gehalten van cholesterol en triglyceriden.
Bij het ontstaan van gevorderde en terminale nierinsufficientie nemen de stoornissen in de vetstofwisseling toe. Meestal worden verhoogde spiegels van triglyceriden en LDL-cholesterol en apoB gevonden, terwijl het HDL verder daalt. Ophoping van de A.G.E. vorming veranderde vetdeeltjes versnelt de atherosclerose.
Daarnaast is in het verleden gesuggereerd dat afwijkingen in het lipiden spectrum een rol spelen bij de snelheid, waarmee de nierfunctie in de loop van de tijd vermindert. Alleen bij personen met type 1 diabetes is dit vastgesteld, het is niet bekend of voor mensen met type 2 diabetes hetzelfde geldt.