Dit endotheel kent een groot aantal regulerende taken:
1. anticoagulante en antithrombotische activiteit
2. procoagulante en prothrombotische activiteit
3. in stand houden van de vaattonus
4. regulatie van de ontstekings- en immuun-reactie
5. regulatie van vaatgroei en angiogenese
6. functioneren als een selectieve permeabiliteits barriere

Tabel 1 geeft een opsomming van de diverse biochemische processen, die betrokken lijken te zijn bij het ontstaan van endotheel dysfunctie en diabetische complicaties.

Diverse hypothesen zijn opgesteld ter verklaring van de schadelijke effecten van hyperglycemie op weefselniveau. Enerzijds beinvloedt hyperglycemie de circulatie: microvasculaire druk en flow lijken verhoogd bij diabetes patienten, maar de perfusie neemt af met de duur van de diabetes. Huidig onderzoek richt zich met name op de balans tussen vaatvernauwende en vaatverwijdende stoffen; met name is de vraag of vermindering van lokale produktie van de endotheel-afhankelijke vaatverwijder nitric oxide een rol speelt. Toegenomen hydrostatische druk zou mede verantwoordelijk zijn voor lekkage van plasma eiwitten door de capillairwand, en neerslag van eiwitten in de wand van arteriolen en capillairen, bv. in de nier.

Tabel 1. Factoren bij het ontstaan van diabetische complicaties

1. Directe schade door hyperglycemie

2. Verhoogde flux door polyol pathway:

   • sorbitol ophoping

   • intracellulair myo-inositol gebrek

3. Niet-enzymatische glycosylering ('advanced glycation endproducts')

4. Toegenomen druk en flow in capillairen

5. Chemische veranderingen basaal membraan

6. Vetstofwisselingsstoornissen

   • verhoogd LDL- en VLDL-cholesterol

   • verlaagd HDL-cholesterol

   • 'remnant' partikels

   • oxidatie en glycosylering van lipoproteinen

7. Hypertensie

8. Verhoogde stollingsneiging van het bloed

9. Hyperinsulinemie

10. Groeifactoren (PDGF, EGF, angiotensine II, angiogenese bevorderende factoren)

11. Vrije radicalen / superoxide vorming

Glyc(osyl)ering van eiwitten treedt overal in het lichaam op, bv. de lenseiwitten, collageen, albumine, lipoproteinen, en hemoglobine. Door een verdere chemische reactie kunnen kruisverbindingen ontstaan tussen twee geglyceerde eiwitten, de vorming van zgn. cross-links oftewel 'advanced glycosylation endproducts (AGEs)'. Door de veranderingen in fysische en chemische structuur verandert de functie van deze eiwitten, bv. de contractiele functie van myosine, en de functie van collageen. Tabel 2 geeft een beknopt overzicht van de gevolgen van niet-enzymatische glycering en vorming van AGEs (1). Het blijkt dat niet-enzymatische glycering niet alleen structurele eiwitten aangrijpt, maar ook effect heeft op stolling, cholesterol ophoping in de vaatwand, etc.

Tabel 2. Enkele gevolgen van niet-enzymatische glycosylering en AGE-vorming

1. Glycosylering kan lipoproteinen, fibrinogeen, collageen en DNA beinvloeden

2. Glycosylering doet de stijfheid van collageen toenemen

3. AGEs stimuleren de afgifte van TNF-a en IL-1 door macrofagen

4. AGEs ophoping neemt toe met de leeftijd

5. Vroege glycosylerings produkten stimuleren vrije radicaal vorming

6. AGEs stimuleren PDGF release uit thrombocyten

7. Geglyceerd LDL stimuleert cholesterol-ester synthese en opname in macrofagen

8. Glycosylering van apoA1 vermindert de cholesterol-efflux o.i.v. HDL uit de vaatwand

9. AGEs kunnen nitric oxide neutraliseren

10. AGEs verhogen de permeabiliteit van endotheelcellen

(naar: ref. 1)

Een derde mechanisme is een toegenomen metabolisme van glucose via de polyol-pathway. Het enzym aldose reductase katalyseert de omzetting van glucose in sorbitol, en zowel de ophoping van sorbitol als de gevolgen van deze ophoping, bv. verminderde opname in de cel van stoffen als myo-inositol (zie later) spelen een mogelijke rol bij verstoringen van het intracellulaire metabolisme.

Er komen steeds meer aanwijzingen voor additionele metabole veranderingen in de extracellulaire matrix. Mesangiale cellen in de nier en arteriele gladde spiercellen synthetiseren o.a. collageen IV, fibronectine en heparan-sulfaat proteoglycan (HS-PG). De Steno hypothese postuleert verminderde aanmaak en negatieve lading van HS-PG in de vaatwand en de glomerulus als mechanisme voor het ontstaan van albuminurie en premature atherosclerose (2).

Retinopathie
De pathogenese van diabetische retinopathie is nog steeds onopgehelderd. Epidemiologisch onderzoek toont een directe relatie tussen de mate van hyperglycemie en het ontstaan van netvliesafwijkingen. Ook bloeddruk en lokale flow lijken een belangrijke rol te spelen. Histologisch-morfologisch worden de beginstadia van retinopathie gekenmerkt door capillaire aneurysmata en acellulaire capillairen, en verlies van pericyten. Later treden kleine intraretinale bloedinkjes op, en zullen capillairen kronkelig verlopen. Afsluiting van capillairen leidt tot het ontstaan van hemorrhagische exsudaten en gebieden van hypoxie. Dit heeft de vorming van nieuwe bloedvaatjes tot gevolg: neovascularisatie. Deze nieuwe bloedvaatjes ontstaan echter in een diabetisch milieu, zijn daardoor fragiel, en zullen gemakkelijk scheuren of bloeden. De hierop volgende intraoculaire bloedingen zijn een ernstige bedreiging voor de visus.

Zowel hoge glucose concentraties als insuline deficientie leiden tot verlies van pericyten, en het zijn juist deze cellen die de normale permeabiliteit van de capillairen reguleren. Daarnaast remmen pericyten de groei van endotheelcellen: wanneer pericyten verloren gaan, kunnen endotheelcellen gemakkelijker prolifereren, en nieuwe capillairen vormen. Lokaal gevormde groeifactoren, en wellicht ook angiotensine II, spelen bij deze proliferatie een rol.

Medicamenteuze behandeling van diabetische retinopathie levert tot dusver teleurstellende resultaten: noch remmers van het enzym aldose-reductase, noch aspirine of andere plaatjes-aggregatie remmers kunnen het beloop van de retinopathie beinvloeden. Scherpe diabetes instelling heeft wel invloed, maar dan alleen in de vroegere stadia van retinopathie, en op voorwaarde dat de regulatie niet in korte tijd sterk wordt verbeterd.

Thans wordt met name aandacht besteed aan de ontwikkeling van specifieke remmers van de vaatnieuwvorming (angioinhibines, en van schimmel-produkten afgeleide angiogenese remmers).

Neuropathie

De meest frequent voorkomende vorm van neuropathie is de symmetrische distale vorm.Verlies van grote vezels leidt tot klachten van verminderde balans en positiegevoel, verminderde vibratiezin. Late gevolgen hiervan zijn de zgn Charcot neuroarthropathie en neuropathische ulcera. Small fiber neuropathie kan symptoomloos aanwezig zijn, en pas aan de dag komen door traumata die niet zijn opgemerkt door de gevoelloosheid. Vaak treden echter klachten op van een doof gevoel, gevoelens van 'dode' of koude voeten, tintelingen of prikkelende gevoelens, overgevoelige huid bij aanraken, of brandende, stekende of diepe pijnklachten. Meestal zijn tegelijkertijd beide typen vezels aangedaan.

Er bestaat nog steeds controverse over de specifieke pathofysiologische mechanismen die leiden tot het ontstaan van neuropathie. Er zijn een viertal hypothesen die het ontstaan van neuropathie trachten te verklaren:
1. de sorbitol-myo-inositol-Na-K-ATPase hypothese
2. de hypoxie-ischemie hypothese
3. niet-enzymatische glycering
4. hypothese van verminderde neurotrofie en axonaal transport

Hyperglycemie en de hierop volgende intracellulaire verhoging van glucose leidt tot een verhoogde omzetting in sorbitol via de polyol-pathway (kataliserend enzym: aldose-reductase). Secundair hieraan ontstaat een verminderde opname van myo-inositol in de zenuwcel, en verstoring van de normale phospho-inositide metabolisme. en daling van de intracellulaire messengers DAG (diacylglycerol) en PKC (protein-kinase C). Deze veranderingen hebben een negatieve invloed op de activiteit van het enzym NaK ATPase, het enzym dat de intra-axonale concentratie van natrium reguleert.

De 2e hypothese gaat uit van microvasculaire endoneurale vaat veranderingen, zoals basaal membraan verdikking, endotheel cel zwelling en toegenomen plaatjes aggregatie, leidend tot vaat occlusie. De andere hypothesen veronderstellen glycering van neurale eiwitten, zoals het tubuline en myeline van de perifere zenuw, met daarop volgend verlies van axonaal transport, en veranderingen van de fysische eigenschappen van de axonale cylinder.

Een groot aantal van de volgende behandelingen zijn, naast het zo scherp mogelijk instellen van de diabetes, geprobeerd bij klachten van (pijnlijke) neuropathie, overigens met wisselende gunstige en minder gunstige resultaten:
1. simpele pijnstillers
2. imipramine of amitriptyline
3. carbamazepine (Tegretol)
4. capsacaicine crème
5. het antiarrythmicum mexitil
6. aldose reductase remmers

De meeste studies zijn korte termijn onderzoekingen, en interfereren in een beschadigingsproces van de perifere zenuwen dat vaak al jaren aan de gang is. Gebrek aan effecten van kortdurende behandelingen is daarom niet verwonderlijk. Resultaten aangaande preventieve gebruik van mmiddelen als aldose reductase remmers, zijn nog niet voorhanden.

Nefropathie

Bij circa 30% van de patiënten met een insuline-afhankelijke diabetes mellitus ontwikkelt zich binnen 20 jaar na het ontstaan van de ziekte diabetisch nierlijden: manifeste proteinurie (eiwituitscheiding meer dan 500 mg/24u), gepaard gaande met een progressieve vermindering van de glomerulusfiltratie (GFR) en stijging van de bloeddruk. Het detecteren van microproteinurie (eiwituitscheiding kleiner dan 250 mg/24u) heeft prognostische betekenis. Patiënten die dit fenomeen vertonen kunnen baat hebben bij een zeer intensieve bewaking van hun metabole instelling en medicamenteuze behandeling, wellicht wanneer de bloeddruk nog normaal is.

Diabetische nefropathie begint vaak met een toename van niergrootte en niergewicht, verhoogde nierdoorstroming en glomerulaire hyperfiltratie. Morfologische afwijkingen zijn er dan nog nauwelijks. Men heeft wel ge- dacht dat deze veranderde renale hemo- en filtratiedynamiek veroorzaakt wordt door hormonale factoren als groeihormoon, glucagon, prostaglandines en veranderde gevoeligheid voor renale catecholamines, maar zekerheid bestaat hierover allerminst. Hyperglycemie, glucosurie en een onder invloed hiervan metabole veranderingen in de glomerulaire basaalmembraan en de extracellulaire matrix spelen waarschijnlijk een belangrijke rol. Een licht verhoogde bloeddruk versterkt de hemodynamische afwijkingen, met name een verhoging van de glomerulaire filtratiedruk. Langdurige diabetes mellitus leidt tot diffuse intracapillaire glomerulosclerose, mesangium matrix toename en verdikking van de basaalmembraan van glomerulaire capillairen (GBM). De door Kimmelstiel en Wilson reeds in 1936 beschreven nodulaire glomerusclerose is weliswaar pathognomonisch voor diabetisch nierlijden, doch dit histologische beeld ziet men bij minder dan de helft van de patienten met diabetische nefropathie.

In de basaalmembraan treden complexe biochemische veranderingen op. Naast niet-enzymatische glycering van de basaalmembraan- eiwitten treedt er ook een stapeling op van macromoleculen in het mesangium. Sommige auteurs hebben neerslag van geglycosyleerd albumine in de basaalmembraan aangetoond. Voorts treedt er een vermindering van de negatieve lading van de GBM op, door verminderde aanmaak van het in de GBM voorkomend heparansulfaat. Door deze ladingsverandering verslechtert de barriere-functie van de GBM, en kan eiwit, bijvoorbeeld albumine, door de basaalmembraan lekken.

Tabel 3. Klinisch verloop van diabetische nefropathie.

Een toegenomen verlies van albumine in de urine in slechts geringe hoeveelheden (microalbuminurie) kan het ontstaan van diabetisch nierlijden en geacceleerde atherosclerose voorspellen. De albumine-uitscheiding varieert bij gezonden van 2.5 tot 26.0 mg/24u (gemiddeld ongeveer 9.5 mg/24u). Microalbuminurie wordt gedefinieerd als excretie tussen 30 en 300 mg/24u. Bij een albumine-uitscheiding van meer dan 300 mg/24u spreken we van manifeste proteinurie.

De albustix-test en klassieke bepaling van totaal eiwit met de biureet-methode zijn te ongevoelig om microalbuminurie te detecteren. Voor screening op mmicroalbuminurie zijn thans speciale test-tabletten en strips beschikbaar. Indien positief dient exacte kwantificering, bij voorkeur in 24-uurs urine, te volgen middels gevoelige technieken als nefelometrie of radioimmunoassay. De waarden van albumine-uitscheiding liggen lager, wanneer de urine wordt verzameld in basale rust of gedurende de nacht. Lichamelijke inspanning en geforceerde diurese (glucosurie) kunnen de albumine-uitscheiding sterk doen toenemen. Derhalve dient men rekening te houden met een aanzienlijke intra- individuele variatie (variatie-coefficient 40% tot 50%). Meerdere urineverzamelingen (tenminste drie) dienen te worden verricht voor een exacte kwantificatie.

Er komen steeds meer aanwijzingen dat vroegtijdige behandeling met een ACE-remmer van zelfs normotensieve patienten met microalbuminurie het voortschrijden van de nierafwijkingen, ontwikkelen van manifeste proteinurie en vermindering van de glomerulusfiltratie kan voorkomen.

Causale therapie ?

De causale therapie van diabetische complicaties staat nog in zijn kinderschoenen. Naast het normaliseren van de belangrijkste noxe, de hyperglycemie, middels intensieve insuline-therapie met multipele dagelijkse injecties of subcutane insuline-pomp zijn thans een aantal medicamenten in ontwikkeling of worden in klinische onderzoekingen op hun effectiviteit en lange-termijn werkzaamheid beproefd:
1. remmers van niet-enzymatische glycosylering: aminoguanidine
2. aldose reductase remmers
3. remmers van de angiogenese

Aminoguanidine is een laag-moleculaire stof, die in staat is een covalente binding aan te gaan met Amadori producten en andere vroege glyceringsproducten, die daardoor niet in staat zijn om 'advanced glycosylation endproducts' te vormen. Van aminoguanidine zijn een aantal farmacologische effecten aangetoond (tabel 4).

Tabel 4. Effecten van aminoguanidine.

1. Ogen

   • afname microaneurysmmata

   • vermindering intercapillaire neerslag

   • afname acellulaire capillairen

   • daling bloed flow

   • afname vaatpermeabiliteit

2. Nieren

   • afname AGE-stapeling basaalmembraan

   • vermindering urine albumine excretie

   • afname dikte basaal membraan

3. Zenuwen

   • hogere geleidingssnelheid

4. Aorta

   • minder stapeling AGE

   • minder stapeling lipoproteinen

Bovenstaande gegevens zijn merendeels in proefdier experimenten verkregen. Fase twee studies bij personen met diabetes zijn aan de gang. De effecten van aldose-reductase remmers op het ontstaan van vasculaire complicaties zijn bij proefdieren onomstotelijk aangetoond. De effecten van deze medicamenten bv. bij diabetische perifere polyneuropathie, zijn tot dusver teleurstellend. De ontwikkeling van specifieke remmers van de vaatnieuwvorming (angioinhibines, en van schimmel-produkten afgeleide angiogenese remmers) staat nog in zijn kinderschoenen.

Literatuur:

1. Schwartz CJ, et al. Pathogenesis of the atherosclerotic lesion: implications for diabetes mellitus. Diabetes Care 1992; 15: 1156-1167

2. Deckert T, et al. Microalbuminuria: implications for micro- and macrovascular disease. Diabetes Care 1992; 15: 1181-1191

3. Hostetter TH. Diabetic nephropathy: metabolic versus hemodynamic considerations. Diabetes Care 1992; 15: 1205-1215

4. Raskin P, Arauz-Pacheco C. The treatment of diabetic retinopathy: a view for the internist. Ann Int Med 1992; 117: 226-233