Deze middelen stimuleren speciale receptoren ('vangarmpjes') op de buitenkant van de beta-cellen van de alvleesklier, die insuline produceren, en bevorderen op deze wijze de afgifte van insuline. Van de tweede groep van orale middelen is metformine (merknaam: Glucophage) het bekendst. Metformine remt de overmatige afgifte van glucose door de lever. Hierdoor daalt de bloedglucose en neemt de insulinegevoeligheid toe. En omdat metformine de glucoseafgifte remt van de lever bestaat er geen verhoogde kans op een hypo. De insulineafgifte wordt immers niet gestimuleerd. Het heeft een gunstig effect op de regulatie van de diabetes en vermindert de kans op complicaties, zoals aangetoond in het UKPDS onderzoek. Helaas ervaart 10-15% van de mensen bijwerkingen als een vieze smaak in de mond, en -met name- diarree, waardoor het middel gestaakt moet worden. Daarnaast schrijven we het middel niet voor aan mensen met slecht functionerende nieren of lever, of aan mensen met hartproblemen.

De derde groep orale middelen vertraagt de opname van glucose uit de darmen. Het enige middel dat op de markt is in Nederland, is bekend onder de merknaam Glucobay. Dit middel remt een aantal enzymen, die koolhydraten afbreken in de darmen. Daardoor worden de koolhydraten, die we eten, minder snel afgebroken, komt er minder snel glucose vrij en wordt de glucose ook minder snel in het bloed opgenomen. In de praktijk wordt dit middel weinig gebruikt. Op de eerste plaats is het weinig effectief en op de tweede plaats heeft het veel vervelende bijwerkingen. Het veroorzaakt gisting en dus gasvorming in de dikke darm, en diarree.'

De vierde groep is een nieuwe klasse van middelen, de zogenaamde thiazolidinediones (kortweg: TZD's). In Nederland zijn deze op de markt onder de merknamen Avandia en Actos. Ze worden ook wel insuline sensitizers genoemd omdat ze de insulineresistentie, de ongevoeligheid van de weefsels voor insuline, verminderen. De TZD's zorgen ervoor, dat via een ingewikkeld werkingsmechanisme vetten sneller naar de vetcellen getransporteerd worden. Tegelijkertijd wordt de gevoeligheid voor insuline verbeterd. De TZD's zijn in hun werking ongeveer even effectief als metformine, maar het werkingmechanisme is geheel anders.

Het belangrijkste winstpunt van deze nieuwe groep orale middelen is dat ze in combinatie gebruikt kunnen worden met middelen uit andere groepen, niet alleen met de medicijnen die de insuline afgifte stimuleren, maar ook met metformine. Dit is gunstig omdat veel mensen met type 2 diabetes na verloop van tijd meerdere middelen nodig hebben om hun bloedglucosegehalte te reguleren en binnen één groep kun je niet combineren. Daarnaast biedt het een uitkomst voor mensen die een middel uit een andere groep niet verdragen.